Zona Pacientes: Linfoma no Hodgkin

Qué es

El linfoma no Hodgkin es un tipo de cáncer producido en el sistema linfático. El sistema linfático está constituido por la linfa, los vasos linfáticos, ganglios linfáticos, bazo, amígdalas, timo y médula ósea. Por tanto, dadas las múltiples localizaciones del sistema linfático, la degeneración cancerosa puede presentarse en cualquier parte de nuestro organismo, con implicación de los órganos linfáticos comentados o más raramente en otras localizaciones orgánicas.

Epidemiología

Se calcula que la incidencia en España es de 12,3 casos por cada 100.000 varones/año y 10,8 en el caso de las mujeres. En EE UU, según la Asociación Americana del Cáncer durante el 2007 ocurrirían 63.190 casos nuevos de linfoma no Hodgkin y morirán 18.660 pacientes debido a éste tumor.

Causas y factores de riesgo

En la mayoría de los pacientes, no hay una causa conocida e identificable. Hay una serie de circunstancias o enfermedades que pueden predisponer al desarrollo de un linfoma no Hodgkin.
Entre estas situaciones predisponentes se encuentra: los tratamientos previos con agentes inmunosupresores, quimioterapia, radioterapia o trasplante de órganos. También se han asociado a algunas infecciones como la provocada por el virus HIV-1, HTLV-I, infecciones por Epstein-Barr, hepatitis C, Borrelia burdorferi, o a enfermedades del tejido conectivo como Lupus eritematoso, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia mixta e incluso a determinadas enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de Crohn o gastritis crónica por Helicobacter pylori a algunos tipos especiales de linfomas gastrointestinales. Hay evidencia de riesgo entre personal expuesto a plaguicidas.

Síntomas y signos

La sintomatología puede ser muy variada y dependerá del subtipo histológico concreto, la rapidez de crecimiento  del tumor, la localización inicial, la edad del paciente y sus circunstancias particulares.

En más de dos tercios de los pacientes, el linfoma no Hodgkin se presenta como un ganglio aumentado de tamaño, palpable (linfadenopatía). No todo ganglio aumentado de tamaño y palpable es un linfoma.

En un 40% de los casos los pacientes con linfoma no Hodgkin presentan síntomas generales como fiebre, pérdida de peso o sudoración profusa y que no son explicables por otras causas. Cuando la fiebre es mayor de 38º, la pérdida de peso de más del 10%, se denominan síntomas B y van a ser factores pronósticos importantes. Estos síntomas B están presentes en el 47% de los linfomas agresivos y en menos del 25% de pacientes con linfoma indolente.

En menos del 10% de los pacientes se presentan astenia (cansancio), anorexia (falta de apetito), malestar general o prurito. Otro tipo de síntomas locales, como cefalea, tos, dificultad para respirar, dolor óseo o abdominal pueden indicar afectación a esos niveles de la enfermedad.

Detección

Como hemos comentado, la mayoría de los pacientes comienzan con ganglios palpables.

Es deseable siempre tener una biopsia ganglionar al diagnóstico, porque de este va a depender el tratamiento y pronóstico. A veces, hace falta re-biopsiar cuando se produce una recaída, para estar seguro de que el paciente tiene el mismo tipo de linfoma o se ha transformado a otras formas histológicas.

El tamaño mínimo para recomendar una biopsia debe ser de 1 cm. Sobre la rentabilidad de la biopsia, influirán también otras características como la textura del ganglio, su localización o persistencia durante más de cuatro semanas.

Otros aspectos clínicos deben tenerse en cuenta, como la fiebre, sudoración o pérdida de peso inexplicables por otras causas.

Diagnóstico

El diagnóstico nos vendrá dado por el estudio histológico del tumor (biopsia). En general el diagnóstico correcto, salvo localizaciones extranodales, vendrá del estudio de un ganglio linfático. Puede que en ocasiones, más raras, se pueda hacer por una punción aspiración con aguja fina (PAAF). A veces, se precisa de la ayuda de un estudio radiológico para guiar la PAAF porque el ganglio se encuentre muy profundo o bien incluso recurrir a laparotomía o laparoscopia para obtener la biopsia. Se suele precisar estudios inmunológicos, citogenéticos o moleculares para completar el diagnóstico o disponer de un pronóstico adecuado. En general, para este tipo de estudios se precisa de un ganglio completo y puede que el material obtenido por PAAF resulte insuficiente para ellos.

Otro tipo de pruebas diagnósticas son:

  • Biopsia de médula ósea obtenida por la inserción de una aguja en el hueso de la cadera o del esternón y su estudio por un patólogo.  La médula ósea se encuentra infiltrada en el 30% al 50% de todos los linfomas no Hodgkin. Su infiltración es más frecuente encontrarla entre los linfomas indolentes o de bajo grado, entre el 40-90% y es del 18% al 36% entre los linfomas agresivos.
  • Estudio completo de sangre (glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas), bioquímica general con LDH, calcio y función renal (creatinina).
  • Estudios de imagen:
    • Radiografía simple de tórax: se pueden observar áreas de consolidación, masas o nódulos. También se puede ver afectación de los ganglios del mediastino (masa mediastínica), y ocasionalmente afectación pleural.
    • TAC toraco-abdominal y pélvico. El estudio se basa en una serie de imágenes tomadas cada pocos centímetros por una máquina de rayos X y que se reconstruyen en un ordenador. Ello nos dará una visión global de la extensión de la enfermedad y la posible afectación o no de órganos como hígado, tracto gastrointestinal o genitourinario.
    • Otros estudios se podrán efectuar en función de la sintomatología del paciente o la localización del tumor, por ejemplo, estudio mediante resonancia magnética nuclear del sistema nervioso central cuando existan síntomas o signos neurológicos o que por la determinada histología del linfoma presente un alto riesgo de diseminación al sistema nervioso central. Es posible que en estos casos, se precise también un estudio del líquido cefalorraquídeo que obtendremos mediante una punción con aguja fina en la parte inferior de la columna vertebral (punción lumbar).
    • El estudio óseo no es una práctica rutinaria pero se realizarán ante la presencia de dolor óseo o sospecha de fractura patológica. La mayoría de las lesiones óseas serán osteolíticas, en contraste con las provocadas por el linfoma de Hodgkin que son predominantemente osteoblásticas.
    • Sobre la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET) hay más controversia. Parece ser más sensible que la TAC para detectar enfermedad, aunque existe disparidad por tipos histológicos, presenta falsos positivos, (captaciones en zonas donde no hay tumor) y su verdadero papel está por determinar. Además, existe una accesibilidad actualmente limitada. Es más frecuente y hay más experiencia acumulada con el estudio por  Rastreo con Galio, un isótopo radioactivo que se inyecta por una vía venosa periférica y que se deposita en zonas de sospecha tumoral. También tiene falsos positivos.
Estadios

Se emplea el sistema de clasificación Ann Arbor. En este sistema, el estadio I, estadio II, estadio III y estadio IV del linfoma no Hodgkin en adultos pueden subclasificarse en categorías A y B. Ya hemos comentado anteriormente lo que se entiende por síntomas B.

Estadio I

Afectación de una sola región de ganglios linfáticos (I) o  de un solo órgano o sitio extralinfático (IE).

Estadio II

Afectación de dos o más regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma (II) o afectación localizada de un solo órgano o sitio asociado extralinfático y sus ganglios linfáticos regionales con otras regiones de ganglios linfáticos en el mismo lado del diafragma o sin ellas (IIE).

Estadio III

Afectación de ganglios linfáticos en ambos lados del diafragma (III) que también puede ir acompañada de la afectación localizada de un órgano o sitio extralinfático (IIIE), de la complicación del bazo (IIIS), o de ambos, (IIIS+E).

Estadio IV

Afectación diseminada de uno o más sitios extralinfáticos asociada de  ganglio linfático o sin ella, o con afectación aislada de un órgano extralinfático y complicación ganglionar distante (no regional).
La designación E se usa cuando las malignidades linfoides extraganglionares surgen en tejidos separados, pero cercanos, de los conglomerados linfáticos principales.

Tipos de linfomas no Hodgkin

Hay diversas clasificaciones de los linfomas no Hodgkin. Podemos dividirlos de acuerdo a su pronóstico, ligado fundamentalmente a su crecimiento tumoral. Así, hablamos de linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad, con un curso clínico habitualmente lento con una supervivencia media esperada de años, aunque no curables en estadios avanzados. Se presentan en general con afectación ganglionar progresiva. El tratamiento lo veremos en la sección correspondiente.

Por otra parte, encontramos a los linfomas llamados agresivos, con una historia natural más recortada en el tiempo, de crecimiento más rápido y que si no se tratan acaban con la vida del paciente en pocos meses. A diferencia de los linfomas indolentes, pueden llegar a curarse incluso en estadios avanzados.

Por último, podemos identificar los linfomas no Hodgkin de muy alto grado de malignidad, en los que el paciente sin tratamiento muere en semanas.

La clasificación de los linfomas no Hodgkin ha sido uno de los problemas más difíciles de resolver, por una parte hay una gran cantidad de variedades inmunofenotípicas y por otro, se han reconocido nuevas entidades con el paso del tiempo, por ello disponer de una clasificación que de satisfacción a todos es casí imposible.

A continuación exponemos la llamada clasificación de la REAL, actualizada por expertos patólogos europeos y norteamericanos, que reconoce tres categorías basándose en la morfología y la estirpe celular: neoplasias de células B, neoplasias de células T y células NK y el linfoma de Hodgkin.

Clasificación

Neoplasias de células B

1. Neoplasia precursor de células B: leucemia linfoblástica precursora aguda de células B (y linfoma linfoblástico precursor de células B (LBL, por sus siglas en inglés).
2. Neoplasma periférico de células B.
1. Leucemia linfocítica crónica de células B y linfoma linfocítico pequeño de células B.
2. Leucemia prolinfocítica de células B.
3. Linfoma/inmunocitoma linfoplasmacítico.
4. Linfoma de células de manto.
5. Linfoma folicular.
6. Linfoma extranodal de zona marginal de células B de tipo (MALT) tejido linfático relacionado con la mucosa.
7. Linfoma nodal de zona marginal de células B (de células B ± monocitoide).
8. Linfoma esplénico de zona marginal (linfocitos ± vellosos).
9. Leucemia de células pilosas.
10. Plasmacitoma y mieloma de células plasmáticas.
11. Linfoma de células B grandes difuso.
12. Linfoma de Burkitt.

Neoplasias de células T y de supuestas células NK

1. Neoplasma precursor de células T: leucemia linfoblástica aguda precursora de células T yLBL.
2. Neoplasmas de células NK y células T periféricas.
1. Leucemia linfocítica y leucemia prolinfocítica crónicas de células T.
2. Leucemia linfocítica granular de células T.
3. Micosis fungoides y síndrome de Sezary.
4. Linfoma periférico de célula T, sin alguna otra caracterización.
5. Linfoma hepatoesplénico de células T gamma y delta.
6. Linfoma de apariencia paniculítica subcutáneo de células T.
7. Linfoma angioinmunoblástico de células T.
 8. Linfoma extranodal de células T y de células MN, tipo nasal.
9. Linfoma intestinal de células T, de tipo enteropático.
10. Linfoma y leucemia de células T en adultos (virus linfótropo T humano [HTLV] 1+).
11. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo sistémica primario.
12. Linfoma anaplásico de células grandes, tipo cutáneo primario.
13. Leucemia agresiva de células NK.

Linfoma de Hodgkin

1. Linfoma de Hodgkin nodular abundante en linfocitos.
2. Linfoma de Hodgkin clásico.
1. Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular.
2. Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos.
3. Linfoma de Hodgkin de celularidad mixta.
4. Linfoma de Hodgkin con depleción de linfocitos.

Factores pronóstico

Linfoma de bajo grado

El linfoma folicular constituye el 20% de todos los linfomas no Hodgkin y el 70% de los llamados linfomas indolentes. Existe para este linfoma un llamado Índice Pronóstico Internacional para el Linfoma Folicular (FLIPI)  con cinco factores de riesgo que son la edad (< 60 vs > 60 años), LDH sérica (normal vs aumentada), estadio I o II (iniciales) vs III o IV(avanzados), concentración de hemoglobina (>12 gr/dL vs < 12 gr/dL), y número de regiones ganglionares afectadas (< 4 vs > 4).

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Linfoma de alto grado

El linfoma difuso de células grandes B es el más común de los linfomas no Hodgkin y constituye el 30% del total de linfomas malignos diagnosticados. También hay un Índice Pronóstico Internacional  (IPI) con cinco factores de riesgo para supervivencia global: edad, también en relación a 60 años, LDH elevada o no, estadio avanzados o iniciales, afectación extraganglionar (0 o 1 vs 2-4) y estado general (0 o 1 vs 2-4).

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Tratamientos

Como en otras áreas de la Oncología hay varios tratamientos disponibles. El tipo de tratamiento dependerá del estadio y del subtipo histológico concreto. Comentamos brevemente alguna línea básica de actuación.

Tratamiento del linfomas indolentes o de bajo grado de malignidad.

Como hemos comentado con anterioridad, la supervivencia media esperada en este tipo de linfomas se mide en años.
Estadio I y II: Sólo el 15-30% de los pacientes se presentan en estadios iniciales. Por ello, los hay limitados estudios en los que fundamentar el tratamiento.
En estos estadios se puede considerar adecuado el tratamiento con radioterapia hasta 40 Gy o bien la quimio-radioterapia con combinaciones CVP o CHOP con radioterapia de campo afecto. Con esto se consiguen supervivencia a 10 años superiores al 60%.
Estadios III y IV: El tratamiento en estos estadios puede variar desde la observación expectante sin tratamiento activo, quimioterapia, radioterapia o terapias biológicas con anticuerpos monoclonales (Rituximab) o la radioinmunoterapia. La decisión debe basarse en el crecimiento tumoral, síntomas del paciente, citopenias importantes debidas a infiltración de la médula ósea, hiperesplenismo o anemia hemolítica, factores pronósticos adversos, edad, subtipo histológico y decisión compartida con el paciente informado.
Hay que saber que puede ocurrir una transformación desde el linfoma folicular a histología más agresiva, alrededor de un 5-10%/año, lo que puede hacer necesario repetir biopsia del ganglio en función de la evolución de la enfermedad.
En el momento actual, el llamado trasplante de células hematopoyéticas no está indicado en pacientes como primera línea de tratamiento. Sería altamente recomendable la participación del paciente con linfoma indolente en ensayos clínicos que ayuden a avanzar en el conocimiento de esta enfermedad.

Tratamiento del linfoma no Hodgkin agresivo

El tratamiento en cualquier estadio que se encuentre va dirigido a curar al enfermo.
Estadios iniciales: así se presentan menos del 20% de los pacientes. En esta situación encuadramos los pacientes en estadio I o II. El tratamiento se basa en quimioterapia tipo CHOP-Rituximab, por tres ciclos, generalmente seguido de radioterapia de campo afecto. En casos sin factores pronósticos desfavorables, sin enfermedad voluminosa y respuesta completa a la quimioterapia se podría plantear evitar la radioterapia, llegando a 6 ciclos de quimioterapia.
Estadios avanzados: El tratamiento estándar es el régimen CHOP o similares y Rituximab, en general durante 6 ciclos.
No se recomiendan altas dosis de quimioterapia en primera línea de tratamiento fuera de un ensayo clínico.
En recaídas sensibles a quimioterapia, se deberá plantear la posibilidad de altas dosis de quimioterapia y reinfusión de células hematopoyéticas. En esta decisión, se debe tener en cuenta circunstancias personales, como la edad y estado general del paciente para recomendar las altas dosis.

Los linfomas de muy alto grado de malignidad

Como el linfoma de burkitt o linfoblástico, precisan tratamientos específicos y muy complicados que deberían ser explicados en detalle por el oncólogo responsable.

Ensayos Clínicos

La participación en ensayos clínicos es altamente recomendable. Dentro de la página web de GOTEL dispone de varios ensayos clínicos, puede recabar información en cualquiera de los Centros asociados.

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